Duensing forskningslaboratorier
GIST forskning i Duensing Lab
Mag / tarmcancer (sammandrag) är en prototypiska exempel på en solid tumör enhet som var dödlig tidigare men som nu kan behandlas framgångsrikt med en ny klass av läkemedel som kallas liten molekyl proteinkinas-hämmare. Imatinibmesylat (Gleevec) är den första och mest framträdande hämmare som tillhör denna grupp. Det riktar sig till KIT och PDGFRA kinaser protein, som är muterad i sammandrag och enheter Tumörgenesens. Imatinib stängs snabbt ner avvikande KIT och PDGFRA signalering aktivitet, men det måste betonas att de exakta molekylära händelser som leder till GIST cell utrotning är okända. Belysa dessa mekanismer skulle inte bara göra det möjligt att utveckla en bättre imatinib som är ännu mer effektivt och inte leder till behandling motstånd, ett problem som är mer och mer uppstått vid GIST-patienter. Dessutom förstå verkningsmekanism imatinib och varför det är så effektivt i sammandrag kommer att bidra till att utveckla nya liten molekyl proteinkinas-hämmare och att identifiera andra proteiner som kan riktas terapeutiskt.
Mot dessa mål har vi börjat att studera betydelsen av ett protein som deltar i DNA-skador signalering, histon H2AX. Vi hittade en stor och hittills okänd induktion av histon H2AX uttryck i GIST celler som behandlats med imatinib. Denna uppreglering befanns stämma överens med GIST celldöd, och vi upptäckte att H2AX direkt orsakar denna process på ett sätt som inte nödvändigtvis är beroende av dess väletablerade roll i DNA-skador signalering.
Vi undersöker för närvarande hur exakt H2AX kan stimulera GIST celldöd och undersöker möjligheten att differentiera nivåerna för detta protein i GIST celler på olika sätt i syfte att utrota tumörceller snabbare och mer effektivt. Dessutom studerar vi hur KIT signalering stör H2AX nivåer och hur behandling med imatinib orsakar dess uppreglering.
Dessa försök kompletteras av insatser för att identifiera ytterligare signalmolekyler i läkemedelsinducerad död GIST cell och cellcykelstopp. Det har konstaterats att inte alla GIST celler som behandlas med Gleevec genomgå apoptos utan snarare verkar vara vilande. Vi undersöker för närvarande den roll som Gleevec i denna väg som innebär ett gripande av den celldelning cykeln och hur det kan inriktas terapeutiskt.
Vårt slutgiltiga mål är att skapa en ram för framtida translationella studier för att förbättra de terapeutiska alternativ för GIST-patienter. Med denna ram som vi hoppas kunna utveckla innovativa strategier för att behandla sammandrag mer effektivt, för att uppnå mer långsiktiga eftergifter och så småningom övervinna Gleevec motstånd.
Stödet från GCRF är helt avgörande för oss att fortsätta och intensifiera våra studier. Utan kapitalanskaffning genom GCRF det hade inte varit möjligt för oss att fortsätta vårt arbete med GIST, särskilt i den nuvarande finansieringen situationen och om det faktum att vi precis har börjat som ett oberoende laboratorium. Vi räknar med att bidrag från GCRF kommer att hjälpa oss att få ytterligare bidrag från andra finansiärer, såsom NIH eller ACS och vi är mycket tacksamma för denna möjlighet.
Galleri
